Метаболизмът представлява серия от сложни биохимични процеси, които са жизненоважни за поддържането на живота в организмите. Метаболомиката, важна научна дисциплина, е част от по-широката област на системната биология и се фокусира върху анализа на малки молекули, наречени метаболити, включително липиди, коензими и други, които се синтезират по време на метаболизма.
Какво представляват метаболитите?
Метаболитите са междинни продукти, образувани по време на метаболизма, катализиран от различни ензими, които се срещат естествено в клетките. Те се произвеждат от растения, хора и микроби.
Основни характеристики на метаболизма
Метаболизмът обикновено се отнася до поредица от подредени химични реакции, които поддържат живота. Тези процеси позволяват на организмите да растат и да се възпроизвеждат, както и да реагират на външната среда. Метаболизмът произвежда редица междинни или крайни продукти, наречени метаболити, включително ендогенни малки молекули с молекулно тегло под 1000 Далтона, като липиди, коензими, аминокиселини и други.
Сравнение с други „-омики“ науки
В сравнение с геномиката, транскриптомиката и протеомиката, метаболомиката директно включва биологична активност чрез отразяване на биологични събития, които вече са се случили. Скоростта на оборот на метаболитите е значително по-висока от тази на протеините и ДНК. Метаболитите взаимодействат тясно с гените/протеините и околната среда, което ги прави полезни за изследване на физиологичните или патологичните състояния на биологичните системи. Промените в генната и протеиновата експресия могат да бъдат засилени на метаболитно ниво.
Първични метаболити
Първичните (основните) метаболити са необходими за развитието, растежа и възпроизводството на организмите. Те включват структурните единици на биополимерите – аминокиселини, нуклеотиди, монозахариди, както и витамини, коензими, органични киселини и други съединения. Те участват в основните метаболитни процеси на дишане и окислително фосфорилиране. Първичните метаболити се образуват по време на фазата на растеж и поддържат физиологичните функции на тялото.
Метаболити на половите хормони
Естрогени
Естрогените са женски стероидни хормони, но имат важни функции и при мъжете. Естрадиолът се синтезира от ароматизирането на тестостерон, естронът от ароматизирането на андростендион, а естриолът се синтезира по време на бременност от 16-хидроксидехидроепиандростерон сулфат (16-OH-DHEAS), лек андроген, произвеждан от плода. Тези три хормона могат също да бъдат преобразувани от стероидни оксиди/редуктази. Като стероидни хормони, естрогените се движат през кръвния поток главно свързани с плазмените протеини SHBG и албумин, докато малък процент се намира в свободна, биологично активна форма (около 2% за естрадиол).
Естрогените претърпяват различни метаболитни реакции, главно на чернодробно ниво, насочени към увеличаване на скоростта на елиминиране от тялото, което се случва предимно на бъбречно ниво (чрез урина) и в по-малка степен ентерално (чрез изпражнения). Тези реакции включват хидроксилиране, метилиране, глюкурониране и сулфатиране.
Хидроксилиране
Хидроксилирането е първата фаза от разграждането на ендогенните естрогени. Това включва добавяне на хидроксилна група (-OH) към естрогенната структура на ниво черен дроб, катализирано от ензими от семейството на цитохром p450. Хидроксилът може да бъде добавен на 2-позиция, произвеждайки 2-хидроксилирани метаболити (2-ОН), или на 16-алфа позиция, произвеждайки 16-алфа-хидроксилирани метаболити (16-алфа-ОН), или на 4-позиция, произвеждайки 4-хидроксилирани метаболити (4-ОН).
2-ОН метаболитите имат слаби естрогенни ефекти и обикновено се определят като „добри“ естрогени, докато 16-алфа-ОН (по-специално 16-алфа-ОН-естрон) и 4-ОН метаболитите имат силни естрогенни ефекти, насърчавайки тъканна пролиферация, особено в естроген-чувствителни ракови тъкани, и следователно се наричат „лоши“ естрогени. 16-алфа метаболитите, освен клетъчните пролиферативни стимули, могат също да играят пряка генотоксична роля в туморогенезата. Жени, чийто метаболизъм на естроген е изкривен към 16-алфа-хидроксилиране, имат значително по-висок риск от развитие на рак на гърдата в сравнение с жени, които метаболизират естроген предимно чрез пътя на 2-хидроксилиране. Този дисбаланс в естрогенния метаболизъм е важен и при други естроген-зависими патологии.
Добавянето на метил към естрогените 2-OH и 4-OH предотвратява образуването на хинони и свободни радикали и също така прави тези метаболити по-разтворими в плазмата. Някои доказателства подкрепят полезните ефекти на 2-метоксиестрон върху рака на гърдата, като предизвиква апоптоза на раковите клетки. Всичко това подчертава важността на този метаболитен път за разграждането на естрогена.
Метаболити на мелатонин
Мелатонинът (N-ацетил-5-метокситриптамин) е естествено срещаща се молекула, синтезирана от прекурсорната аминокиселина триптофан, основно от епифизната жлеза. Мелатонинът е широко докладван като мощен антиоксидант както in vitro, така и in vivo. Голяма част от неговата in vivo ефективност може да се отдаде на каскадата от произведени антиоксидантни метаболити на мелатонин.
За разлика от повечето нискомолекулни биологични антиоксиданти, като витамин C (аскорбинова киселина), α-токоферол (витамин E), липоева киселина и др., мелатонинът не участва в редокс цикъла. Той претърпява молекулярно пренареждане, ефективно премахвайки свободен електрон от системата – така нареченият самоубийствен антиоксидант. Всеки от тези продукти за пренареждане също е мощен антиоксидант сам по себе си.
Освен това, повечето от тези процеси включват повече от един реактивен кислороден вид (ROS) на всеки етап, така че една молекула мелатонин може да почисти до 10 радикални вида, преди крайният метаболит да бъде елиминиран от тялото. В допълнение, относителната позиция на мелатонина и неговите метаболити в „йерархичната структура“ на антиоксидантите (електрохимичен потенциал) може значително да улесни използването им в биологични системи.
Мелатонинът се използва широко в превенцията на заболявания, свързани с оксидативно увреждане, включително рак и невродегенеративни заболявания, и ролята му при лечението на безсъние, часова зона, мигрена, главоболие и др. е добре известна. Освен това е доказано, че консумацията на тропически плодове, съдържащи мелатонин, повишава нивата на антиоксиданти в човешкото тяло.
По този начин мелатонинът наистина може да бъде последната линия на защита срещу оксидативно увреждане, въпреки че ролята му остава неясна. Има доказателства, че мелатонинът предизвиква регулиране на супероксид дисмутаза, глутатион редуктаза и каталаза.
Метаболити на катехоламини
Основните човешки катехоламини включват допамин, епинефрин и норепинефрин. Ванилилманделовата киселина (VMA) и хомованиловата киселина (HVA) са продукти на техния метаболизъм.
Ванилилманделовата киселина е продукт на метаболизма на норепинефрин и адреналин, а хомованиловата киселина е продукт на метаболизма на допамин. Друго вещество, серотонинът, се намира предимно в някои клетки на тънките черва. Процесът на неговия метаболизъм води до образуването на 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-OHIAA).
Катехоламините епинефрин, норепинефрин и допамин се синтезират в надбъбречната медула и мозъка. Тъй като катехоламините и техните метаболити, например метанефрин и норметанефрин, се секретират в повишени количества при различни заболявания, те могат да се използват за диагностични цели.
Това изследване е важно за диагностицирането на тумори като параганглиом, невробластом и феохромоцитом (и редица други невроендокринни тумори). В същото време определянето на нивото на 5-HIAA е важно за потвърждаване на наличието на карциноидни тумори.
При редица психични заболявания се наблюдава недостиг на катехоламини в определени области на мозъка. По-специално, намаленото ниво на маркери показва признаци на невродегенеративни заболявания, включително болестите на Паркинсон и Алцхаймер и шизофрения. В допълнение, подценените показатели потвърждават наличието на захарен диабет при пациентите.
Повишаване на нивата на катехоламините се наблюдава в случай на прогресия или рецидив:
- невроендокринни образувания;
- хипогликемия;
- тежка черепно-мозъчна травма;
- хипертонична криза;
- инфаркт, остра сърдечна недостатъчност;
- състояния след тежки физически натоварвания;
- маниакално-депресивни състояния;
- кетоацидоза;
- остри стресови състояния;
- хроничен алкохолизъм.
Също така е възможно повишаване на стандартните стойности при сексуална възбуда и злоупотреба с кофеин, фентоламин, етанол, инхибитори, теофилин, тежки етери, изопротеренол, пропранолол, нитроглицерин, аймалин.
Вторични метаболити
Вторичните метаболити участват в екологичните функции и взаимодействията между различните видове. Те представляват съединения с ниско молекулно тегло, които не са необходими за оцеляването на клетките, но се образуват в края на тяхната фаза на растеж. Вторичните метаболити се считат за крайни продукти на първичните метаболити, тъй като те се образуват по същите пътища.
Вторичният метаболизъм е уникална характеристика на растенията, която им позволява да произвеждат и натрупват вещества, които не са необходими за тяхното оцеляване, но са важни за изпълнение на специфични функции като привличане на опрашващи насекоми за възпроизводство, регулиране на клетъчния цикъл или защита срещу бактерии и ултравиолетови лъчи. Различните растителни групи произвеждат различни вторични метаболити според нуждите си.
Някои от най-известните вторични метаболити включват флавоноиди, танини, лигнани, сапонини, алкалоиди, полифеноли и кумарини.
Как вторичният метаболизъм на растенията влияе на човешкото тяло? Чрез диета, добавки и лекарства сме се научили да използваме биологичните свойства на вторичните метаболити за наша собствена полза, както за здравето, така и за подобряване на вкуса на храната.
Ето няколко примера:
- Флавоноиди: Много от тях са пигменти, които придават цвят на цветята и плодовете и играят важна роля в размножаването. Ние ги използваме като мощни антиоксиданти.
- Танини: В растенията действат като репеленти. Произвеждат се в големи количества в кората на незрелите плодове, за да предотвратят изяждането им от насекоми. При хората някои танини, като тези в червеното вино, са полезни за здравето на сърдечно-съдовата система.
- Терпени: Някои от тях, като лимоноиди, се използват като репеленти.
- Алкалоиди (кофеин и хинин): Функцията им в растенията е неизвестна, но малки дози от тези вещества имат благоприятен ефект върху човешкото тяло. Кофеинът стимулира централната нервна система, а хининът се използва за лечение на малария.
- Производни на фенолна киселина: Например салициловата киселина, която действа като регулатор на растежа на растенията и участва в устойчивостта им към патогени. Ние я използваме като противовъзпалително и антипиретично средство.
- Глюкозинолати: Подобно на синигрина, открит в горчицата, който й придава аромат, вкус и пикантна миризма, но чиято функция за растението е да отблъсква гъсениците.
Количеството и видът на произведения метаболит варират в зависимост от вида на растението, условията, в които то живее, конкуренцията от други растения, хищници и др.
Функции на метаболитите
С развитието на метаболомните методи са идентифицирани повече биологични функции на метаболитите в живите организми, като сигнална трансдукция, ензимна стимулация и влияние върху клетъчната структура. Освен това, връзката между метаболитите и различни заболявания, включително рак, захарен диабет тип 2, болестта на Алцхаймер и др., привлича все повече изследователски усилия.
Например, метаболитното препрограмиране е установено при различни видове рак и чрез своите метаболитни междинни продукти и крайни продукти може да повлияе на туморната имунна микросреда, функцията на имунните клетки и секрецията на цитокини, насърчавайки растежа на рака или метастазите. Някои подгрупи ракови клетки са чувствителни към метаболизма на мастни киселини и особено към десатурация на мастни киселини, което предполага, че раковите клетки могат да разчитат на препрограмиран липиден метаболизъм за собствения си растеж.
Някои метаболити образуват ковалентни връзки с протеини, които могат да медиират техните пост-транслационни модификации чрез гликозилиране, метилиране и ацетилиране, за да модулират протеиновите функции и да регулират различни клетъчни биологични процеси. Метаболитите могат също да се използват като субстрати или хроматин-модифициращи коензими за епигенетична регулация на клетките.
Метаболити в липидния синтез
Липидният метаболизъм е основен физиологичен процес, който е тясно свързан с ремоделирането на клетъчната мембрана, съхранението на енергия, синтеза на стероидни хормони и сигналната трансдукция и др.
Холестеролът например се синтезира в черния дроб и е важен компонент на клетъчните мембрани. Освен това е предшественик на стероидни хормони, включително тестостерон, естроген и кортизол. Други липиди, като фосфолипиди и сфинголипиди, също играят критична роля в структурата на клетъчната стена и миелиновата обвивка на невроните.
